这篇文章我们来说说抗凝药华法林导致血栓的机理。

口服抗凝药华法林在作用上以拮抗维生素K为主，可抑制肝脏合成具有活性的凝血因子（如因子II、VII、IX、X）以及抗凝因子（如蛋白C、蛋白S和其他蛋白质）。

有相关研究数据表明，在应用华法林的患者中，大约有1%可能发生皮肤坏死，其中女性占85%。显微镜下可见坏死部位，表皮下小静脉和微静脉有纤维蛋白沉积，小动脉内则少见有微血栓形成。

华法林引起的坏死与先天性或获得性蛋白C、蛋白S缺乏有关，临床上发现这类患者更易发生小静脉和微静脉血栓，但这并不是引起组织坏死的唯一原因。

1. 蛋白C缺乏

▲ 蛋白C的分子结构 源自《蛋白C抗凝通路》

蛋白C是依赖维生素K的抗凝因子，其血浆半衰期为6~8小时，蛋白C在内皮细胞表面被凝血酶血栓调节蛋白TM复合物活化后，在蛋白S辅助下灭活Va和VIIIa，从而发挥其抗凝作用。

华法林虽然可同时抑制依赖维生素K的凝血因子及抗凝因子，但由于除因子VII（血浆半衰期4-6h）外，其他凝血因子II、VII、IX、X的半衰期较长（＞20h），因此在应用华法林早期，蛋白C和因子VII首先下降。其中蛋白C下降更显著，而其他凝血因子含量尚未受到药物影响，使体内蛋白C含量相对缺乏，处于高凝状态。

有研究表明，在华法林应用早期患者血浆凝血酶原片段F1+2水平显著升高，提示体内凝血系统激活血液呈高凝状态，原先已有蛋白C缺乏或华法林过量的患者其高凝状态则更加明显，高凝状态引起微血管内血栓形成，导致出血性皮肤坏死。

蛋白S缺陷

▲ 蛋白C，蛋白S及活性蛋白C抑制物的相互关系

蛋白S也是依赖维生素K的抗凝因子，其中40%的蛋白S以游离形式存在，参与活化蛋白C灭活Va、VIIIa的作用。因此先天性或获得性蛋白S缺陷患者在用华法林治疗后，也可导致与蛋白C缺陷症相似的皮肤坏死。

抗凝血酶AT缺陷

▲ 抗凝血酶的临床意义

AT是血浆中主要的凝血酶抑制剂，能灭活凝血酶因子IXa、Xa、XIa、XIIa等丝氨酸蛋白酶。妊娠、手术、口服避孕药是诱发AT缺陷症患者形成血栓的主要诱因。在部分用华法林发生皮肤坏死的患者，存在AT缺陷，其原因可能在用药早期体内凝血酶原活化占优势，而AT的低下又使凝血酶灭活减少，加重机体的高凝状态，因此更易引起微血栓。

对于确有蛋白C缺乏的患者可以给予新鲜血浆或蛋白C制剂以补充蛋白C。皮肤坏死大多发生在用华法林后3~7天，如果在治疗早期，及时监控华法林的用量，防止过量使用。PT INR值在华法林用药监测上应用多年，合理利用凝血筛查项目为患者用药安全保驾护航。